בשיא פעילותו, הכיל המחנה 50,000 אסירים. ב1942, מיידנק הורחב כך שיכיל עד 250,000 אסירים. בין אפריל 1942 ליולי 1944, התבצעה במיידנק השמדה בתאי גזים ובמשרפות. הקורבנות נרצחו עם הגעתם למחנה. מספר הנספים, הכולל שבויים סוביטיים ופולנים, נאמד ב-200,000. מספר היהודים שניספו במחנה מוערך כיום בכ-60,000.
לקראת סוף שנת 1943 נתן הימלר פקודה לחסל את האסירים שנשארו במחנות הריכוז בגנרל גוברנמן, בגלל חשש מהתקוממות, שחוזק ע"י מרד גטו ורשה והמרד במחנות טרבלינקה וסוביבור.
שם המבצע היה "חג הקציר", ובו נרצחו 43,000 אסירים יהודים במיידאנק ובמחנות נוספים. בסוף אוקטובר 1943 נלקחו 300 אסירים במיידנק וצוו לחפור שלושה בורות גדולים ליד הקרמטוריום.
ב-3 בנובמבר 1943 הובאו למקום משאיות עם רמקולים שהשמיעו מוזיקה מחרישת אזניים. האסירים עמדו במסדר בוקר רגיל ומידי פעם נלקחו קבוצות של 100 איש לבורות, אולצו להתפשט ולשכב בתוך הבורות ונורו בידי אנשי ס"ס שעמדו על שפת הבורות. רעש הרמקולים גבר על רעש היריות. באותו יום שכונה "יום רביעי של שפיכות הדמים", נרצחו במיידנק 18,400 אסירים.
המחנה פוזר ביולי 1944. למרות ש-1,000 אסירים נלקחו ממנו בצעדת מוות, הצבא האדום מצא אלפי אסירים שעדיין נותרו במחנה ושפע עדויות לרצח ההמוני שבוצע שם, ביניהן תאי גזים, משרפות וצריפי אחסון ומגורים.
ליד בורות הנרצחים במבצע "חג הקציר" הוקמה אנדרטה גדולה בצורת כיפה ומתחתיה אפר הנרצחים. האנדרטה ידועה בשם "הר האפר".  על האנדרטה חקוקה כתובת בפולנית: הגורל שלנו – אזהרה לכם.